【ASH继续教育】多发性骨髓瘤免疫治疗中副作用的管理

MM免疫治疗的副作用管理

CAR-T 细胞治疗和双特异性 T 细胞募集抗体改变了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局，BCMA是最常见的靶点，其他靶标也在临床开发中。然而，这些治疗手段也存在独特和严重的毒性，包括细胞因子释放综合征 (CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)、迟发性神经毒性、血细胞减少和感染。此外，免疫效应细胞相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH，又称为噬血细胞综合征) 样综合征 (IC-HS)，表现出 CRS 和 HLH 之间的重叠，在诊断和治疗方面可能具有挑战性。

2023年ASH继续教育项目的一篇综述中，作者概述了多发性骨髓瘤的新型免疫治疗相关的毒性，并描述了处理建议。

学习目的

识别多发性骨髓瘤新型免疫治疗（CAR-T和双特异性抗体）的免疫介导毒性

对于细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征，确定其标准治疗和新兴治疗选择

评估和治疗新型免疫治疗后的血细胞减少

对于接受新型免疫治疗的多发性骨髓瘤患者，了解预防感染的关键原则

临床案例1

1例65岁女性患者，有IgGκ MM史，具有高危特征，包括t(4;14)，最初接受达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺和地塞米松治疗，获得非常好的部分缓解。患者接受自体造血细胞移植 (HCT)，随后接受达雷妥尤单抗和来那度胺维持治疗。HCT 后1年内复发。在后续3线治疗后，患者接受了 ciltacabtagene autoleucel(cilta cel) CAR-T 细胞治疗；患者接受卡非佐米为基础的桥接治疗方案，疾病进展为最佳缓解。清淋治疗时M 蛋白峰值为2g/dL，骨髓显示30%受累浆细胞，PET-CT显示多个区域存在氟脱氧葡萄糖 (FDG) 摄取。

CAR-T 细胞输注后第7天，患者出现发热和低血压，对静脉 (IV) 补液反应良好。中性粒细胞绝对计数 (ANC) 为0.8×10⁹/L。进行感染性检查，并开始接受广谱抗生素治疗中性粒细胞减少性发热。患者还出现2级细胞因子释放综合征 (CRS)，并接受托珠单抗 8 mg/kg IV 和地塞米松 10 mg IV 给药一次。C 反应蛋白为12 mg/dL，铁蛋白为6000 ng/mL，两者均较基线显著升高。使用托珠单抗和地塞米松后，患者的发热消退，感染检查结果为阴性，48小时后停用抗生素。CAR-T 细胞输注后第9天，患者出现唤词困难，免疫效应细胞相关性脑病评分为8/10；评估认为出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，接受地塞米松10 mg IV，症状消退。患者在第12天出院。

介绍

尽管免疫治疗可导致较高的总缓解率和持久缓解，但其使用受到潜在重度和危及生命的并发症的限制，如CRS、ICANS、迟发性神经毒性、血细胞减少和感染（图1）。预防、监测和管理这些并发症对于改善患者结局至关重要。

细胞因子释放综合征

CRS 是由于 T 细胞活化、增殖和全身性炎症所致，在 MM 的 CAR-T 细胞和双抗治疗中均可观察到，临床表现包括发热和低血压，而严重者导致休克和多器官功能衰竭。CRS 通常伴有实验室参数变化，包括 C 反应蛋白、铁蛋白、乳酸脱氢酶和凝血实验室检查值升高。根据美国移植和细胞治疗学会 (ASTCT) 标准进行分级。大多数接受 CAR-T 治疗的患者和特异性抗体治疗的患者中2/3可出现CRS，但≥3级CRS 不太常见。

表1为BCMA 靶向免疫治疗后的CRS情况，无论靶抗原如何，CRS的发生率似乎相似；例如，88%接受 GPRC5D CAR-T 细胞 MCARH109 治疗的患者以及70%-80%接受非 BCMA 双特异性抗体talquetamab(CD3×GPRC5D) 和cevostamab(CD3×FcRH5) 治疗的患者发生CRS。CRS 通常发生于开始治疗的前几天，ide-cel和 cilta-cel 的中位至发作时间分别为1天和7天；CRS 发作的差异可能与 CAR-T 构建体的特性、细胞剂量和随后的 CAR-T 细胞扩增时间相关。cilta-cel 的目标剂量为0.5～1×10⁶ CAR-T细胞/kg，而ide-cel的目标剂量为300～460 ×10⁶ CAR-T细胞；对于体重 100kg 并接受较高剂量 cilta-cel 的患者，ide-cel的总剂量仍高3～4倍。对于双特异性抗体，CRS通常限于递增剂量和首次全剂量给药，中位发生时间为给药后1-2天。随后的双特异性抗体给药中也可观察到 CRS 复发，但通常仅限于前几次给药。CAR-T 细胞治疗后发生 CRS 的风险因素，尤其是重度CRS，在骨髓瘤中尚不明确，尽管疾病负荷与 ide-cel 治疗后的高级别 CRS 相关，者与接受 CD19 CAR-T 细胞治疗的其他血液恶性肿瘤相似。尚不清楚双特异性抗体治疗后 CRS 的风险因素。

CRS 的管理取决于严重程度，类似的原则适用于 CAR-T 细胞治疗和双特异性抗体的 CRS 管理；但应注意，双特异性抗体需要暂停给药直至 CRS 消退。双特异性抗体 teclistamab 的说明书建议，在给予递增剂量和首次全剂量时递增给药，并在给药后住院监测 CRS 48 小时，elranatamab的说明书建议，在首次递增剂量后住院监测48小时，并在第二次递增剂量后住院监测24小时。两种说明书均无关于使用托珠单抗和类固醇进行管理的具体指南，但应与 CAR-T 细胞治疗相似。1级 CRS 患者可通过密切观察和支持治疗进行管理，尽管许多机构使用托珠单抗治疗1级CRS，尤其是持续性CRS；2级 CRS 通过托珠单抗和类固醇进行管理。托珠单抗通常每8小时重复给药一次，最多给药3次。对于2级CRS，类固醇治疗的持续时间通常有限，一旦 CRS 消退至1级，可停止类固醇治疗。3级或4级 CRS 危及生命，需要血管加压药支持，以及托珠单抗和大剂量糖皮质激素治疗，如果症状未迅速改善，可使用其他治疗（表2）。

虽然托珠单抗和皮质类固醇在 CRS 中的作用已明确，但托珠单抗和皮质类固醇难治性 CRS 的最佳治疗仍不清楚，相关经验仅限于回顾性或非随机研究。Anakinra是一种 IL-1 受体拮抗剂，通常用作 CRS 的二线治疗。例如，在cilta-cel的 1b/2 期 CARTITUDE-1 研究中发生 CRS 的18例患者中，在中位2.5天内给予Anakinra 100至200mg，每8至12小时一次，所有患者的 CRS 消退。难治性 CRS 的其他治疗药物包括司妥昔单抗（抗 IL-6 单克隆抗体）、依那西普（肿瘤坏死因子α [TNF-α] 抑制剂）、英夫利西单抗（抗TNF-α单克隆抗体）和lenzilumab（抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子单克隆抗体）。

预防 CRS 也存在未满足的需求。所有患者在 CAR-T 细胞治疗前均应优化合并症。由于疾病负荷是 CRS 的最强预测因素，因此高肿瘤负荷患者的清淋前桥接化疗可用作缓解策略。其他方法，如预防性托珠单抗和Anakinra，目前正在进行研究，包括接受双特异性抗体的 MM 患者和接受 CD19 CAR-T 细胞治疗的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，如果有效，未来可考虑使用。

临床案例1（续）

在 CAR-T 细胞治疗第16天，患者因右侧面部下垂（与颅神经 VII 麻痹一致）前往急诊科就诊。卒中检查结果正常，包括脑部磁共振成像 (MRI)。鉴别诊断包括cilta-cel相关迟发性神经毒性与带状疱疹再激活相关的颅神经 VII 麻痹；结果无提示带状疱疹的皮肤病变，患者还曾接受阿昔洛韦预防治疗。患者开始接受类固醇和地塞米松 4mg 每日两次，并接受静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)。面部下垂在几天内逐渐改善，但对类固醇出现副作用，类固醇减少并在2周后停止。面部下垂持续改善，但在末次随访时（CAR-T细胞输注后8周）尚未完全消退。

神经毒性

神经毒性是 CAR-T 细胞治疗和双特异性抗体的另一个类别效应，约20%的患者在 CAR-T 细胞治疗后发生，而双特异性抗体的发生率较低（表1）。如表1所示，高达5%的患者在 BCMA 双特异性抗体后发生ICANS，但在 GPRC5D 靶向双特异性抗体后约为10%。在使用 MCARH109 进行 GPRC5D CAR-T 细胞治疗的1期剂量递增研究中，1例患者在最高剂量水平（450×10⁶ CAR-T细胞）下发生4级 ICANS。

免疫治疗后的神经毒性通常表现为输注或初始给药后前几天的ICANS，但也可发生其他不常见的迟发性神经毒性。ICANS 的症状包括震颤、书写困难、表达性失语和失用症，并可进展为癫痫发作和昏迷。神经影像学一般正常，但 MRI 可显示边缘系统和脑干的脑水肿或高信号。至 ICANS 发生的中位时间为 ide-cel 给药后2天，cilta-cel给药后8天；对于双特异性抗体，ICANS通常仅限于递增剂量和首次全剂量给药，至发生的中位时间为2-3天。

虽然多种 BCMA CAR-T 细胞治疗中偶见报道迟发性神经毒性病例，但在 cilta-cel 给药后观察到异常高的发生率。迟发性神经毒性包括颅神经麻痹（最常见的为第7颅神经麻痹）、神经病变和帕金森样综合征，表现为运动、认知和人格改变（也称为运动和神经认知治疗中出现的不良事件，或MNT）。在 CARTITUDE-1 研究中，分别有1例 (1%) 和5例 (5%) 患者发生颅神经麻痹和MNT；在 CARTITUDE-4 研究中分别为9%和0.5%(n=1)。此外，一项 cilta-cel 的真实世界研究中迟发性神经毒性的发生率为12%，其中大多数为颅神经麻痹 (MNT为1%)。这些迟发性神经毒性的中位至发生时间为3-4周，但也发生于 CAR-T 细胞输注后3-6个月以上，并可持续至输注后1年。迟发性神经毒性背后的机制尚不清楚，但中枢神经系统中低水平的 BCMA 表达和介导靶向脱靶效应的 CAR-T 细胞的迁移可能起作用。风险因素包括既存 CRS 和ICANS，以及与 CRS 和 ICANS 相似的高疾病负荷和高 CAR-T 细胞扩增。值得注意的是，CARTITUDE-1和 CARTITUDE-4 治疗期间发生 MNT的所有6例患者均为男性。在 GPRC5D CAR-T 细胞产品 MCARH109 和 CC-95266 的 I 期研究中，小脑神经毒性（如头晕和共济失调）的发生率分别为12%(n=2) 和13%(n=9)，潜在机制为小脑中 GPRC5D 的表达。应进行患者教育并密切监测迟发性神经毒性症状，包括通过神经系统检查（包括评价步态、震颤和笔迹变化）和神经影像学检查，应注意神经影像学检查通常为正常。

ICANS的治疗包括支持治疗、糖皮质激素和抗炎药物，如anakinra和司妥昔单抗（严重病例）（表2）。抗癫痫预防较常用，许多中心在所有接受 CAR-T 细胞治疗的患者中使用抗癫痫预防治疗，且在发生 ICANS 时增加剂量；在双特异性抗体中通常保留用于出现神经毒性症状的患者，因为 ICANS 的发生率较低。

迟发性神经毒性的治疗较为有限。尽管缺乏关于疗效的系统数据，但类固醇常用于治疗颅神经麻痹（常与 IVIG 联合使用），在某些情况下，甚至在没有任何病变的情况下也可用于治疗水痘带状疱疹病毒感染。颅神经病变通常会消退，但消退时间可能为数周。MNT 是治疗最具挑战性的迟发性神经毒性，没有任何有效的治疗选择。也尚未发现帕金森病的典型治疗方案有效。在接受 CARTITUDE-1 治疗后发生 MNT 的患者中，类固醇、全身和鞘内化疗、anakinra、司妥昔单抗和神经系统药物（如卡比多巴/左旋多巴）未改善症状。抢先治疗策略包括通过使用有效的桥接治疗降低肿瘤负荷，并及时治疗 CRS 和ICANS。既存神经系统疾病的患者在治疗前还应进行神经学会诊，以确定基线症状和功能，CAR-T细胞输注后应监测患者长达1年。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)样综合征/免疫效应细胞相关HLH样综合征

嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 样综合征/免疫效应细胞相关 HLH 样综合征 (IEC-HS)不同于重度 CRS，其特征为高炎症综合征伴巨噬细胞活化和 HLH、血细胞减少恶化或新发血细胞减少、高铁蛋白血症、凝血病、低纤维蛋白原血症和/或转氨酶炎性升高。IEC-HS 的临床试验报告仅限于1例CARTITUDE-1 研究中的患者。在55例接受 BCMA CAR-T 细胞治疗患者的单中心研究中，12例 (22%) 发生IEC-HS。IEC-HS的潜在风险因素包括既往感染、CRS持续时间较长、≥2级 CRS 和神经毒性。

鉴于 IEC-HS 的复杂性和危及生命的性质，最近的 ASTCT 工作组制定了IEC-HS诊断、分级和治疗的共识指南。管理的关键组成部分包括快速临床识别；anakinra和皮质类固醇初始治疗；升阶梯至芦可替尼、依托泊苷的双联治疗联合/不联合emapalumab；以及评估超炎症状态的其他病因，如感染和疾病进展（表2）。

临床案例2

62岁标危MM 男性患者接受 teclistamab 作为进展性疾病的10线治疗，并在治疗6个月后达到非常好的部分缓解。IgG 水平低至200～250 mg/dL，因此接受 IVIG 1 每月次。在第7周期 teclistamab 治疗期间，患者出现发热和咳嗽3天。胸部影像学显示双侧斑片状磨玻璃影。评估为COVID-19感染性肺炎，并接受一个疗程的瑞德西韦治疗，临床改善。

1个月后因发热再次就诊，感染性检查（包括血培养和呼吸道病毒检测）结果为阴性；开始接受广谱抗生素治疗。鉴于持续发热，接受胸部、腹部和骨盆CT，显示肺结节。开始接受泊沙康唑治疗，开始泊沙康唑治疗后4天肝功能检查结果升高。患者持续发热，因此进行病毒再激活检查，发现患者有腺病毒血症，病毒载量为105 000拷贝/mL。开始接受西多福韦治疗，并发急性肾损伤。病毒血症逐渐减少，发热消退。

血细胞减少

与 CD19 靶向免疫治疗相似，BCMA靶向免疫治疗经常导致血细胞减少。除了表3中描述的临床试验经验外，对接受 BCMA CAR-T 细胞治疗的患者进行的回顾性研究表明，输注后可发生持续时间>30天的长期急性和迟发性血细胞减少和 B 细胞再生障碍性贫血。延迟计数恢复的预测因素包括骨髓疾病负荷增加和 CAR-T 细胞长期持续存在。CAR-T 细胞长期持续存在也与 IgA 恢复较慢相关，但与 IgG 或 IgM 无关。血细胞减少与 CRS 持续时间、既往治疗线数、既往自体造血细胞移植或 CAR-T 细胞扩增峰值之间无显著相关性；但在单变量和多变量分析中，较少的治疗线可预测3个月时的 B 细胞恢复。

BCMA 靶向免疫治疗后的血细胞减少管理是支持性的。对于早期血细胞减少（CAR-T细胞输注后<30天），下文所述的感染预防和管理至关重要。在长期中性粒细胞减少 (ANC<500 ×10⁹/L) 期间应使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)。各临床试验机构的方案各不相同，部分中心建议在ANC < 1000×10⁹/L时使用G-CSF，其他中心则将其限制为ANC<500 ×10⁹/L。部分中心还限制 G-CSF 在活动性或高危 CRS 患者中的使用，因为在接受 CD19 CAR-T 细胞治疗的患者中，G-CSF给药后的 CRS 时间可能更长或更严重，但其他研究报告在 BCMA CAR-T 细胞治疗中 G-CSF 的使用与 CRS 或 ICANS 无相关性。在 BCMA CAR-T 细胞治疗的真实世界研究中，约90%的患者在 CAR-T 细胞输注后1个月内需要使用G-CSF，且该需求随时间降低。

长期或晚期血细胞减少（CAR-T细胞输注后>30天）的治疗包括使用G-CSF、血小板生成素受体激动剂进行生长因子支持，以及对于长期和晚期多系血细胞减少进行干细胞增强（stem cell boost）。此时应考虑进行骨髓评估，以了解是否存在持续性或复发性疾病、机会性病毒感染、骨髓纤维化或继发性恶性肿瘤，尤其是对 G-CSF 无反应或反应极小的情况下。

感染

在关键临床试验中，接受 BCMA 靶向免疫治疗的患者中有超过一半发生感染（表3）。病毒和细菌感染最常见，但也可观察到真菌微生物感染，如曲霉菌和根霉菌。

长期低丙球蛋白血症是 CD19 和 BCMA 靶向免疫治疗的并发症，BCMA靶向免疫治疗还可通过破坏浆细胞引起其他体液免疫缺陷。虽然各临床试验中报告的低丙球蛋白血症和 IVIG 使用率并不一致（表3），但 BCMA CAR-T 细胞治疗的回顾性研究表明，低丙球蛋白血症的发生率较高。重度感染患者的血清 IgG 浓度低于轻度或中度感染患者，并且感染倾向于发生在低丙种球蛋白血症期间。此外，接受 BCMA CAR-T 细胞治疗的患者对疫苗接种的病原体特异性抗体滴度降低，并且在1项横断面研究中，与接受 CD19 CAR-T 细胞治疗的患者相比，具有血清保护抗体滴度和 IgG 靶向病原体特异性表位的可能性是前者的一半。

因此，BCMA 靶向免疫治疗后预防感染至关重要。CAR-T 细胞治疗后患者应接受多种微生物预防治疗，包括甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（用于耶氏肺孢子虫肺炎预防治疗），并在长期重度中性粒细胞减少(ANC<0.5 ×10⁹/L) 期间接受左氧氟沙星和氟康唑（表4）。虽然双特异性抗体治疗后的抗菌药物预防原则相似，但预防持续时间取决于个体患者的治疗持续时间和血细胞减少情况。

标准细胞治疗后推荐疫苗接种的数据有限，但强烈建议进行 COVID-19 复种和流感疫苗接种。如果可行，患者应在治疗开始前及时接种所有适当的疫苗。应考虑病原体特异性 IgG 滴度，还需要更多的数据来推荐 CAR-T 细胞治疗后的普遍再接种，类似于 HCT 后管理（表4）。

CAR-T 细胞或双特异性治疗后监测或治疗低丙球蛋白血症方面尚无明确共识。临床试验和真实世界研究中免疫球蛋白替代治疗的发生率范围为13%-62%。根据共识和专家建议，血清IgG≤400 mg/dL的患者、严重或反复细菌感染的患者以及病原体特异性抗体滴度低的患者应考虑 IgG 替代治疗（表4）。最后，在长期中性粒细胞减少或活动性中性粒细胞减少性感染期间，应考虑给予 G-CSF。

值得注意的是，CAR-T细胞治疗和双特异性抗体治疗后均观察到巨细胞病毒、人类疱疹病毒6型、EB病毒和腺病毒等病毒再激活。当患者出现发热或其他不明原因的实验室检查异常时，在鉴别诊断中应强烈考虑病毒再激活。应在无明确诱因的发热患者中检查病毒水平，尤其是结合肝功能异常和血细胞减少等结果。

新型免疫治疗的感染风险可能具有靶点依赖性，因为已观察到 BCMA 靶向双特异性抗体的≥3级感染、中性粒细胞减少症和低丙球蛋白血症风险高于 GPRC5D 靶向抗体，但需要更多的随访和数据。

其他MM靶点的独特毒性

正在研究的其他 MM 靶点包括FcRH5（仅在 B 细胞上表达）和GPRC5D（在浆细胞和角化组织上表达）。与 BCMA 靶向免疫治疗相似，常见毒性包括 CRS 和血细胞减少。

GPRC5D 靶向免疫治疗的独特毒性与其对角质化组织的作用相关。此类毒性包括皮肤相关事件（皮肤干燥、湿疹、瘙痒、色素沉着）、指甲相关事件（变色、营养不良、肥大、指甲剥离）和味觉障碍，在 talquetamab 的 I 期研究中有高达70%的患者发生。这些事件倾向于发生于治疗1-3个月内，并倾向于在3个月内消退，但指（趾）甲变化可能持续超过3个月；未发生与这些事件相关的治疗中止。这些症状可采用支持治疗，包括润肤膏和口腔冲洗液。2例患者 (12%) 在 MCARH109 治疗后发生1级味觉障碍，2例患者均未经干预而消退。

总结

免疫治疗为复发性/难治性 MM 患者提供了一种新的治疗模式，但具有独特的、可能延长的免疫、神经、血液学和感染毒性。随着这些有前景的疗法中的更多被开发出来，治疗医生识别和治疗这些毒性的能力至关重要。未来的工作应侧重于阐明这些毒性的病理生理学和预测因素，并制定基于证据的管理策略来治疗这些毒性。

参考文献

Liang EC,Sidana S.Managing side effects: guidance for use of immunotherapies in multiple myeloma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program . 2023 Dec 8;2023(1):348-356. doi: 10.1182/hematology.2023000435.